Рисунки волка по клеточкам: Рисунки по клеточкам в тетради волк

Модельер жизни | Центр Макса Дельбрюка

Яна Вольф опирается на экспериментальные данные и растущие знания о клеточных механизмах, чтобы перевести болезненные процессы в математические модели. Ее модели стремятся максимально реалистично представить сложность жизни и помочь разработать методы лечения, точно адаптированные к пациенту.

Несколько ручек лежат рядом друг с другом на столе профессора Яны Вольф, рассортированные по цветам: красная, зеленая, синяя и еще парочка. Вольф тянется к черному и начинает рисовать процесс клеточного транспорта: черный кружок представляет собой клетку, черный кружок поменьше внутри — митохондрию, а красная стрелка показывает, как молекулы глюкозы диффундируют через клеточную мембрану снаружи. Набросав еще несколько шагов, она визуализирует, как молекулы прикрепляются к митохондриям и как они вместе снабжают клетку питательными веществами.

Использование бумаги и цветов помогает мне получить общее представление и подумать о том, как вещи сочетаются друг с другом.

«Использование бумаги и красок помогает мне получить общее представление и подумать о том, как вещи сочетаются друг с другом, — говорит Вольф. Она излучает упорядоченность, типичную для математиков, а также неуемное творчество, подпитывающее ее мыслительные процессы. Она откладывает ручки в сторону; это была всего лишь краткая демонстрация самой творческой части ее работы, которая включает преобразование молекулярных знаний и идей в рисунки и формулы, прежде чем переводить их в сложные модели на компьютере. «Теоретическая работа должна решать такие вопросы, как: какие процессы задействованы? Как они взаимодействуют? Как собрать все вместе? И как я могу представить это математически», — говорит она.

Для обзора на бумаге: цветные карандаши Яны Вольф.

© Пабло Кастаньола / MDC

Яна Вульф — убежденный ученый-теоретик. Она сочетает существующие знания о биохимических механизмах и сигнальных путях в клетках, например о тех, которые обеспечивают расщепление глюкозы, с экспериментальными данными и данными о пациентах для разработки математических компьютерных моделей болезненных процессов. Жизненно важным компонентом этого подхода являются мультиомные данные: горы данных, которые производятся с помощью высокопроизводительных технологий и описывают совокупность всех генов и белков в отдельных клетках или даже их метаболические процессы. Вольф хочет сжать эти данные в модели, которые должным образом отражают сложность процессов в организме и максимально приближены к реальности.

Компьютерные модели для персонализированной терапии

Я не вижу пути развития медицины без вычислительного моделирования и теоретических подходов.

«Клетки получают невероятное количество сигналов из окружающей среды, таких как факторы роста и питательные вещества, и эти сигналы обрабатываются через сложные клеточные сети, которые запускают реакцию в ядре клетки. Затем клетка решает, например, чаще делиться или инициировать гибель клетки», — объясняет Вольф. Для математического описания такого рода процессов принятия решений требуются обширные нелинейные модели. После того, как формулы будут готовы, их можно использовать, например, для описания возмущений в сигнальных путях и для прогнозирования реакции клеток на внешние воздействия. «Для сложных заболеваний, таких как рак, которые связаны с нарушением многих сигнальных путей одновременно, было бы невозможно обрабатывать массу данных и разрабатывать персонализированные методы лечения без компьютерных моделей», — говорит Вольф. «Я не вижу пути развития медицины без вычислительного моделирования и теоретических подходов».

Окна офиса Вольфа в Центре молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) в Берлин-Бух выходят на верхушки деревьев снаружи. Этот зеленый, лиственный вид помогает ученому думать, когда он отрывает взгляд от своих набросков или экрана, или очищать свой разум, когда он отправляется на короткую прогулку. Вольф работает с различными экспериментальными и клиническими исследовательскими группами здесь, в кампусе, и в Charité – Universitätsmedizin Berlin. Некоторые хотят понять болезненные процессы, изучая метаболизм клеток, другие больше внимания уделяют сигнальным путям и раннему развитию клеток. Но у всех их работ есть одна общая черта: для этого нужны модели. «Они приходят к нам со своими данными и гипотезами, и мы разрабатываем конкретные модели для этих конкретных систем, чтобы пролить свет на определенные механизмы и последствия возмущений», — говорит Вольф.

Яна Вольф

© Пабло Кастаньола / MDC

Органы развиваются вместе

Например, исследователь стволовых клеток Франческа Спаньоли, работавшая в MDC до 2018 года, пришла к ней с некоторыми «очень интересными» данными. Ее команда заметила, что у эмбрионов мышей клетки-предшественники печени размножаются намного быстрее во время развития органов, чем клетки-предшественники соседних поджелудочной железы и желчного пузыря. Но почему? Модели от команды Вольфа помогли найти ответ.

Вольф обсудил несколько гипотез с командой Спаньоли. Во-первых, популяции клеток-предшественников, которые могут делиться на клетки печени, желчного пузыря и поджелудочной железы, сохраняют пластичность во время развития органов. Если бы это было так, то это означало бы, что органы развиваются не независимо друг от друга, как предполагалось ранее, а в тесной координации между клетками-предшественниками.

Команда Вольфа построила модели для этой гипотезы и контргипотезы, максимально точно сопоставив их с собранными данными. Этот процесс требовал большой вычислительной мощности, что стало возможным благодаря компьютерному кластеру MDC. «Модель с механизмом обмена между клеточными популяциями неизменно лучше объясняла данные», — говорит она. Затем команда Спаньоли смогла доказать механизм в экспериментах. Эти результаты могут быть важны в будущем для разработки регенеративной терапии для борьбы с такими заболеваниями, как диабет.

От теории к практике и обратно

Вольф осознал силу чисел и формул в раннем возрасте. Уже в школе она полюбила универсальность математики. Она также вскоре поняла, что его можно использовать для понимания принципов жизни, которые усовершенствовала эволюция. Математика стала для нее методом приобретения знаний. Она продолжала изучать биофизику в Университете Гумбольдта в Берлине, специализируясь на теоретической биофизике, и первые разработанные ею модели описывали энергетический метаболизм в дрожжевых клетках и то, как клеточные сети генерируют биологические ритмы. «Я нашел теорию абсолютно увлекательной, но все это казалось мне немного оторванным от реального мира», — говорит Вольф. Поэтому она устроилась в фармацевтическую промышленность, занимаясь практической лабораторной работой, прежде чем все-таки решила заняться теорией — на этот раз навсегда, подумала она.

Яна Вольф

© Пабло Кастаньола / MDC

В своей докторской диссертации она использовала физические теории для решения фундаментальной проблемы биологии: как клетки дрожжей используют метаболические вещества, так называемые метаболиты, для общения и как этот обмен влияет на обмен веществ. Позже оказалось, что эти модели могут также описывать возмущения в раковых клетках. «На конференциях мои модели вызвали интерес у экспериментальных групп, и мы обсуждали, как мы можем объединить их с их данными», — говорит она. Это привело к тому, что она побывала в Японии и Нидерландах в качестве приглашенного ученого, и она начала пересматривать свои модели для решения клинических вопросов, решив, что именно в этом ее будущее: на пересечении теории и практики.

Интеллектуальный анализ текста позволяет просеивать литературу

В 2008 году Вольф основал одну из первых теоретических исследовательских групп в MDC. При каждом сотрудничестве ее команда адаптирует свои модели к новым вопросам и новым данным, а также к различным уровням абстракции. Иногда основное внимание уделяется конкретным деталям, таким как отдельный сигнальный путь или конкретный биохимический процесс в клетке, но в других случаях они затрагивают более широкую картину, например, взаимодействие многих таких процессов, чтобы всесторонне описать патогенез заболевания и определить терапевтическое воздействие. параметры.

Яна Вольф

© Пабло Кастаньола / MDC

«Одним из ограничений является то, что для каждой новой разработанной модели мы должны прочитать довольно много литературы по биологии и медицине, чтобы понять механизмы достаточно хорошо, чтобы перевести их в математические формулы», — говорит Вольф. — А это занимает много времени. Чтобы упростить эту задачу, ее команда начала тесно сотрудничать с учеными-компьютерщиками. Методы анализа текста могут автоматически просеивать научную литературу и извлекать информацию о необходимых механизмах.

Мы хотим иметь возможность предсказать, какие пациенты нуждаются в дополнительных ингибиторах, чтобы мы могли вылечить остальные 40 процентов.

Это делается в рамках проекта по крупной В-клеточной лимфоме, раку лимфатической системы, над которым Вольф сотрудничает с тремя экспериментальными группами. Чтобы выяснить, что стоит за нарушениями в клеточных сигнальных путях, которые различаются у каждого пациента, ученые используют персонализированные модели, которые включают в себя различные данные.